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无抗背景下,抗菌肽产品的研发、评估与应用 ——专访华南农业大学温刘发副教授

文章来源:中国饲料行业信息网 作者:大涛 更新时间:2018-01-02

   近些年国内饲料业和畜牧业“减抗/替抗”呼声日趋高涨,一大批替抗产品应运而生,而若说有哪些种类的替抗产品是被研究得最为热门的话,抗菌肽产品无疑是其中之一。对于替抗产品,现在市场上不仅产品种类众多,且引起的争论也很多。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  值此《绿养先踪——“龙昌杯”2018无抗见证系列行动》火热进行之际,华南农业大学温刘发副教授特别接受了中国饲料行业信息网记者的专访。温老师数十年如一日,始终坚持抗菌肽产品的研发与应用,是国内知名的抗菌肽领域的专家之一,具有十分深厚的理论功底与丰富的实践经验。此次接受专访,温老师就无抗背景下,抗菌肽产品的研发、评估和应用回答了记者的提问,相信对指导业界更好地认识与用好抗菌肽产品具有非常重要的意义。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

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华南农业大学温刘发副教授接受中国饲料行业信息网记者的专访cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎解决替抗问题的关键cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  随着国人对于抗生素滥用所导致的危害认识越来越深,以及行业内人士对于“饲料禁抗”的发展趋势逐达共识,针对无抗饲料的研发进入了快速发展的新时期,但是从目前的研发情形来看,还没有发现任何一种添加剂产品能够100%替代饲料中抗生素的作用。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  温老师强调:目前我们所饲养的动物都不可能是无菌动物(在无菌条件下培育而专用于科研的无菌动物除外),所有动物都生活在大自然中,它们每天都会接触到各种各样的微生物,动物与微生物已共进化成一种共生共存的和谐关系,因此如何有效解决动物与微生物间的和谐共处(尤其对动物肠道微生态系统)的问题,这是解决替抗问题的关键;而滥用抗生素,虽然可在一定程度上减少了幼龄动物腹泻的发生率,但会有诱发细菌产生耐药性的人类公共安全问题,以及会产生药残而致动物食品安全问题,甚至还会严重破坏动物肠道内的菌群平衡,导致后期动物生长速度减慢(被破坏了的肠道菌群若想回复平衡要经历一个比较长的恢复期)。因此,在评价一款抗生素替代品时,关键要看该产品的抑菌谱到底如何,以及该产品进入动物肠道后是否可创造出一种对肠细胞友好的微生态环境(即不引发肠细胞及肠道相关的免疫系统产生过敏反应的环境)。如一款饲用抗生素替代产品的性能可满足或达上述要求,则此类替抗产品是可100%替代现有饲用抗生素的。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎抗菌肽产品的研究方向cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  众所周知,抗生素发挥功效的主要途径是杀灭有害菌,因此想要替代抗生素的功效,就需要从寻找具有抗菌功能而其抗菌机理异于抗生素的化学物质着手,而抗菌肽是一类抗菌机理异于传统抗生素的一类化学物质,是否它们会是一种较好的饲用抗生素替代品?cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  温老师谈到:世界范围内对抗菌肽的研究始于上世纪70年代的瑞典,随后在上世纪80年代,华南农业大学黄自然教授所领导的研究团队(温老师是团队成员之一)在国内率先研究抗菌肽(无脊椎动物蚕的抗菌肽)。先期主要进行蚕蛹经大肠杆菌诱导后的蚕蛹血淋巴液的体外抑菌活性的评估,并开展具强抗菌活性的血淋巴液冻干粉(含多种抗菌肽Cecropins)对断奶仔猪和黄羽肉鸡的替抗饲用效果的研究;于二十世纪的九十年代初,通过基因工程以发酵罐进行规模化生产一种具更广谱抑菌性的杂合肽Cecropin AD,并开展此广谱抗菌肽对猪鸡鸭等动物的替抗饲用效果研究;至二十世纪的九十年代中,又转向以奶牛乳铁蛋白肽(25个氨基酸残基的抗菌肽)为模板用化学合成法合成一系列的具广谱抑菌和杀球虫的活性肽,并开展相关动物试验。这些研究成果表明,这些抗菌肽具有非常广谱的抑菌作用,能抑杀各种动物病原菌,但也能抑杀共生性的中性菌和有益菌,不利于维护动物肠道的微生态平衡。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  因此,研究开发出一款具有特异性地抑杀灭有害菌而不抑杀中性菌,并对有益菌繁殖有促进功能的抗菌肽产品,就成为他们团队后期的研发聚焦点。为此,温刘发老师的研究团队随后又调整研究方向,进行了长达近二十年的研究,并取得了突破性研究成果。研究表明:原生态的健康猪或鸡肠道内的某些种类有益菌在受到外界压力(胁迫)的情况下,会分泌出一种抗菌肽物质,而这种抗菌肽能够特异性抑杀病原菌而不抑制共生性的中性菌和有益菌的繁殖。动物试验结果表明:用添加了猪肠道源性抗菌肽的饲粮饲喂断奶仔猪,仔猪的生产性能指标和腹泻频率与饲喂混添有吉它霉素、土霉素、金霉素和喹乙醇等4种抗生素饲粮的仔猪的差异不显著,而显著优于负对照饲粮组。同样,用鸡肠道源性抗菌肽全替抗生素对黄羽肉鸡也取得良好的应用效果。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  无疑,以作用机理异于传统抗生素的抗菌肽类产品作饲用抗生素替代品,是可行的。再者,此类肽属生物大分子,不能经肠道吸收进入血流,无传统抗生素所具有的“药残”性,而且不会作人用,“人兽分离”了,也就说此类肽产品具有抗生素所不具有的饲用安全性。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎抗菌肽研发需要注意的地方cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  第一、线性结构的抗菌肽对于动物胃肠道内消化酶(蛋白酶)耐受性较差cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  早期开发的抗菌肽的一级结构多为线性结构,而这种线性结构的抗菌肽很难经受住动物胃肠道内消化酶的消化作用,因此使用效果较差。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  第二、最好能筛选出不具有溶血性的抗菌肽cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  研究业已表明,现已发现的抗菌肽大多都具有溶血性。抗菌肽属生物大分子,难于通过肠屏结构正常的肠道而进入到血流,所以正常情况下既使抗菌肽具溶血性那也是安全的。如饲养动物处于某种严重的肠道溃疡病理状态时,具有溶血性的抗菌肽有可能通过伤口进入血液中,而发生溶血性贫血病。因此,在抗菌肽的研发过程中,最好能筛选出不具有溶血性的抗菌肽。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  第三、抗菌肽耐药性问题的研究需要加强cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  “有压迫必然会有反抗”,这虽是一个哲学概念,但我们坚信它也是一种自然规律。已有研究表明,和抗生素一样,有些抗菌肽在体外与一些细菌长时共温育,也会引发细菌对其产生耐药性;但是,对这些体外试验已证明可诱发细菌耐药性的抗菌肽在动物体内是否可引发细菌对其的耐药性及其耐药机理与发生时间,目前还不清楚,这就需要加强这方面的研究。从进化理论上去推理,对于经长期生物自然进化而存于动物肠道内并一直对动物起着保健作用的抗菌肽而言,按“从哪里来,回哪去”的原则,将猪鸡的肠源性抗菌肽分别应用回猪鸡肠道中,细菌对其产生耐药性的可能性应该不大。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  第四、抗菌肽与抗生素有着本质的区别cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  与抗生素相比,抗菌肽具双亲性(亲脂性和疏水性),对水和有机溶剂的溶解度都较低,而易溶于双亲性的溶剂(如50%酒精),所以在提取抗菌肽时要注意采用适当的溶剂;抗菌肽属生物大分子,难透过消化道上皮细胞层进入血液循环,所以难发挥出如抗生素般的治疗疾病的作用;抗菌肽不仅仅只有抑菌作用,还具有中和细菌内毒素(脂多糖)和免疫调节等多种功能,正是这种多样的功能才使抗菌肽在改善或恢复肠道微生态平衡促进肠道健康方面具有传统抗生素所不具有的功效。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎抗菌肽产品评估的关键cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  抗菌肽,并不只具有抑菌功能;有些抗菌肽还具有提高动物非特异性免疫力、中和细菌内毒、清除体内自由基、或下调炎症因子的基因表达等功能,所以不同的抗菌肽所表现出来的应用功效是不一样的,因此对抗菌肽类产品功效的评估不能只依体外抑菌试验,而应主要通过全替抗生素的动物试验来评估。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  对抗菌肽产品的评估,最好是体外抑菌试验结合动物试验。然而,国内很多饲料企业并不具备进行动物试验的条件(缺乏动物试验场),只能通过简单的体外抑菌试验(如以微孔浊度法测MIC;以MH营养琼脂板测MBC;以MH营养琼脂板孔测抑菌圈直径大小)来评估。实际上,依MIC、MBC或抑菌圈直径,只能评估同一种抗菌肽(目前已知序列的抗菌肽的数量约有三千种)产品中不同批次产品含抗菌肽量的差异或波动情况,并不能评定出一种抗菌肽产品的应用效果或比较不同抗菌肽产品的应用效果;更不能依某一种抗生素和抗菌肽产品对某菌的MIC或MBC或抑菌圈直径等值来推测抗菌肽产品在动物饲粮中的最适添加量(如某抗生素和某抗菌肽产品对某菌的MIC分别为1μg/ml和1mg/ml,而此抗生素在鸡料中添加量为1kg,则此抗菌肽产品在鸡料中的添加量为1000 kg/t;以上推理是不对的)。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  对于体外抑菌试验评估法,MIC测定的可利用价值不如抑菌圈法。对于抗生素,因有美国的临床实验室标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)建立的依MIC值来判定某一细菌对某抗生素是处于耐药、中敏、敏感等三级状态的药敏判别临界值(breakpoint),因而可依某一抗生素对某菌的MIC值来评估该抗生素可用还是不可用。但是,对于现代涌现的抗菌肽,根本无基于MIC的药敏判别临界值(breakpoint)可依,所以测定抗菌肽MIC值的意义不大。可是,如开展抗菌肽对动物病原菌的抑菌圈试验,则可依抑菌圈是否透明清彻来评估动物病原菌对抗菌肽是否具耐受性(如圈透明清彻,则无耐受性;如圈呈阴影或多环状,则具一定的耐受性)。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎替抗产品应用效果的基本要求cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  温老师认为:对于处相同日龄、相同遗传背景、饲喂相同基础日粮、处相同管理模式以及在相同饲养环境条件下,平均日增重高、生长速度快的动物个体才是最健康的动物个体。在进行替抗产品的动物试验评估时,不可忽略动物的生长性能,尤其日增重指标;现时代,人们都倾向于测定一些血液生化或某某基因表达等指标来指示动物的健康状况,而不考虑动物的生长速度,甚至还有人说“我就是要它们长得慢,长得慢肉质才会好”。抗生素的替代不能以牺牲动物的生长性能为代价,任何抗生素替代品的开发与研究都必须遵循这一原则。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  ◎中国“无抗饲料业”的展望cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  “无抗”是行业发展的必然趋势。对此,温老师还认为:我国在替抗研究上已有良好的基础,在替抗产品研发上已取得了很好的突破;更何况中国相对于西方国家,具有一大优势,还有独门绝技,即中兽医学;相信中兽医学未来会对“无抗”事业作出巨大的贡献,甚至会使我们能超越“有抗”业。只要国家出台相关禁抗政策,就会倒逼企业加快进行无抗饲料的研发与生产。“方法总比困难多”,中国的“无抗饲料阵痛”的时间绝不会长;如无国家全面禁抗政策,则“无抗饲料”的生产永远都不会有,永远都只会“在路上”。cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

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温刘发副教授(左)与记者合影留念cbm中国饲料行业信息网-立足饲料,服务畜牧

  
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