肠神经系统(Enteric Nervous System，ENS)是19世纪中期的一个重大的科学突破，其大小和复杂性与大脑在神经递质和信号分子方面具有相似性，故又被称为“第二个大脑”。胃肠道与中枢神经系统之间通过复杂的神经体液途径参与机体免疫、防御和代谢等生命活动，且肠道菌群还能通过与神经内分泌、免疫相关途径反馈调节大脑活动，并提出了“微生物-肠-脑轴”(MGB)的概念，且肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids，SCFAs)是微生物群和宿主之间互作的桥梁P，它是1～6个碳原子构成的直链(乙酸、丙酸、丁酸等)或支链(异丁酸、异戊酸等)脂肪酸的总称，其不仅能够重塑肠道菌群结构，还能通过G蛋白偶联受体(GPR)/Tol1样受体(TLR)信号介导肠道免疫调节，或经MGB轴直接或间接调控机体(消化、神经、内分泌、循环系统)的代谢功能，还能通过影响组蛋白乙酰化酶和组蛋白去乙酰化酶活性，影响表观遗传变化。同时，SCFAs作为饲料添加剂在改善动物平均日增重(ADG)、维持肠道屏障、组织形态、增强机体抗氧化和免疫能力，以及改善肉品质等方面具有良好的应用前景。本文就动物体内SCFAs的产生与转运、生理功能及其在畜禽生产中的应用研究进行综述，为SCFAs作为功能性饲料添加剂在动物生产中的应用提供理论依据。

　　1 SCFAs产生与转运

　　1.1 SCFAs的产生

　　短链和中链脂肪酸(SCFAs和MCFAs)为糖异生和脂肪生成等代谢途径提供含碳前体分子，并通过触发信号通路来调节细胞代谢。SCFAs通常指胃肠道中微生物发酵产生由 1～6个碳原子构成的能在MGB轴中发挥关键作用的直链或支链构象有机羧酸，又称挥发性脂肪酸(Volatile Fatty Acid，VFA)。反刍动物瘤胃发酵产生的SCFAs约50%～80%被瘤胃上皮吸收，其吸收速度不仅受分子大小的影响，而且会受到瘤胃液 pH 的影响，其余部分进入小肠或被唾液中和。甲酸是最小的单链脂肪酸，被转化为甲烷排出或通过乙酰辅酶A合成通路转化为乙酸，其代谢过程可能引起代谢性酸中毒。肠道微生物群主要通过乙酰-CoA途径、琥珀酸途径和丁酰-CoA/乙酰-CoA转移酶途径产生乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs的代谢及与宿主蛋白质和受体(丁酸和丙酸对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用)的相互作用存在显著差异。其中，丁酸优先被肠黏膜作为能量物质，丙酸有助于肝脏糖异生作用，是已知的肝脏中葡萄糖合成的前体(反刍动物)，而乙酸在血液中达到最高浓度，是合成胆固醇和脂肪酸的底物，其他短链脂肪酸(甲酸、戊酸和己酸)产生的量较少。此外，微生物发酵产生的SCFAs受日粮组分和肠道菌群变化的影响,胃肠道的SCFAs组成受到肠道菌群组成的影响，如双歧杆菌、乳杆菌、普雷沃氏菌能够发酵产生乙酸;厚壁菌门尤其是疣微菌科和毛螺旋菌科能够发酵产生丁酸，拟杆菌属和厚辟菌属能够发酵产生丙酸。

　　1.2 SCFAs的转运

　　大多数SCFAs在胃肠道中发挥生物学功能，但乙酸和丙酸等部分SCFAS可以到达肝脏，作为三羧酸循环的底物产生能量或参与葡萄糖的合成。此外，小肠内有少量SCFAs以联合状态存在，可直接通过肠上皮屏障，并作为基因表达调节因子或被特定受体识别转运，调节宿主生理功能。反刍动物瘤胃上皮可以通过被动扩散、VFA-/HCO3-离子交换、NO3-敏感性VFA吸收、质子耦合VFA-运输以及电介导途径对SCFAs转运吸收，但主要是以单羧酸转运体MCT-1和钠偶联单羧酸转运体1(SMCT-1)参与的主动转运吸收。通过对大鼠颈动脉注射14C标记的SCFA发现，SCFA 能通过血脑屏障。SCFAs通过调控靶细胞的表观遗传学和膜受体参与宿主生理调控。SCFAS(丙酸和丁酸)具有内源性HDACs抑制剂(HDACi)活性，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，使染色质重构控制基因的表达。乙酸、丙酸和丁酸均能够激活肠道内分泌L细胞中游离脂肪酸受体2(FFAR2)分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)和一种厌食激素肽 YY(PYY)，且L细胞在丁酸营养作用下也会释放胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，增加血浆GLP-2浓度，并能显著上调钠-葡萄糖共转运体1(SGLT-1)和葡萄糖转运体2(GLUT2)的表达水平，而GLP-2能够调控肠上皮内葡萄糖、二肽和氨基酸转运体的表达。SCFAs 受体主要包括G蛋白偶联受体GPR109A(也称为羟基羧酸受体2.HCAR2)，GPR43(也称为游离脂肪酸受体2.FFAR2)和GPR41(也称为游离脂肪酸受体3.FFAR3)。其中FFAR3与PYY和GLP-1的释放有关，但与FFAR2受体不同的是该受体对SCFAs的亲和力存在差异，且乙酸盐不能激活该受体;GPR109A是SCFAs受体中第一个烟酰胺受体，丁酸盐可激活该受体，乙酸盐与丙酸盐则不能激活。代谢物通过分布在肠细胞和其他器官和组织中的G蛋白偶联受体(GPCRs)识别SCFAs，作为宿主优化反应和在有限营养条件下生存的机制，并调节宿主代谢。

　　2 SCFAs的生理功能

　　2.1 调控机体代谢

　　SCFAs不仅能为菌群提供能量，还可作为动物体能源物，参与机体的代谢循环。SCFAs可通过提高乙酰辅酶A相对水平调节代谢传感器，提高氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成并产能，并能与FFAR2受体结合，刺激结肠杯状细胞分泌GLP-1来调控葡萄糖稳态。研究发现，IGN 释放的葡萄糖能被门静脉葡萄糖传感器检测到，并通过外周神经系统将其信号传递到大脑，对葡萄糖和能量稳态有积极的效果，其中丁酸盐通过cAMP依赖机制激活肠道糖异生(IGN)表达;且丙酸盐作为肠道糖异生的底物，通过FFAR3受体的肠-脑神经回路激活IGN基因表达，丁酸与丙酸通过互补机制激活IGN基因表达，调节葡萄糖稳态。同时，SCFAs 还影响宿主脂质代谢。其中，SCFAs能够下调背最长肌中脂肪酸合成关键酶脂肪酸合酶(FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的表达水平，增强肝脏FAS和肉毒碱棕榈酰基转移酶1 α(CPT-1α)的表达，降低激素敏感性脂肪酶(HSL)的表达水平，并提高腹部脂肪过氧化物酶增殖激活受体γ(PPARγ)和脂蛋白脂肪酶(LPL)mRNA的相对表达，增加脂肪组织中甘油三酯的存储，减少全身游离脂肪酸循环。在肝脏中，SCFA参与胆固醇的合成和新脂肪的产生，但这两个过程都可以被丙酸抑制，且单独使用丙酸可以减少肝脏脂肪，并减轻肝脏和背最长肌的脂肪沉积，改善胴体性状和肉品质，从而促进糖脂稳态。

　　2.2 维持肠道屏障功能

　　肠道微生物产生的SCFAs不仅参与调节宿主不同器官的代谢功能，而且在维持肠道稳态方面也发挥重要功能。SCFAs能够调节肠道pH、提高机体对矿物元素的利用，降低有害菌对肠道的侵袭;促进肠道紧密连接蛋白的表达及黏液产生;改善肠道组织形态，维持肠道结构完整性:抑制肠上皮内炎症，增强抗炎活性，维持肠道屏障功能。研究表明，SCFAs在肝脏中转化为酮体(乙酰乙酸、β-羟基丁酸)、谷氨酸作为小肠氧化代谢的主要燃料来源，为肠道生长提供能量，并可以刺激自主神经系统与中枢神经系统连接的神经信号的产生，并通过中枢神经系统的次级神经信号传递到肠道，刺激肠道上皮细胞分泌激素和生长因子，促进肠道发育，宿主肠道内稳态从根本上受肠道菌群和/或其衍生的短链脂肪酸控制;丙酸盐能提高育肥猪空肠的绒毛高度和绒毛高度/隐窝深度，并上调黏膜中Claudin-4、Claudin-1和Occludin的表达水平;包膜丁酸钠能够改善断奶羔羊的生长性能，缓解脂多糖(LPS)应激引起的肠道通透性的改变，并降低血清中促炎性细胞因子含量，改善肠道组织形态:1%丁酸钠能够抑制波尔山羊瘤冒上皮丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C的表达，并降低磷酸化水平，并能通过提高 ZO-1、Occludin、Claudin-1和Claudin-4的表达减轻瘤胃上皮损伤;丁酸盐的产生可以刺激瘤胃黏膜基底层干细胞的有丝分裂，刺激肠道发育相关基因的表达，加速瘤胃上皮的生长和成熟，维持胃肠道形态，从而提高肠道机械屏障功能和宿主消化效率。SCFAs能够重塑肠道微生物群，并通过与受体结合在巨噬细胞和树突状细胞(DCs)中发挥抗炎特性，抑制肠道致病性微生物(大肠杆菌、沙门氏菌或弯曲杆菌)的生长，促进有益菌的生长，并能够激活中性粒细胞，增强宿主抵御病原微生物的入侵，保护肠道上皮免受毒素和致病微生物的损伤。另外，SCFAs可直接调控中性粒细胞、DCs、巨噬细胞、单核细胞和T细胞的分化、招募和激活影响免疫细胞免疫调节，维持体内稳态。TLR和肠道微生物相关的SCFAs具有启动宿主代谢和免疫过程的桥梁作用。研究发现，丁酸可抑制结肠癌细胞的生长，同时调控结肠癌细胞TLR4 mRNA的表达、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)过程的磷酸化，进而诱导微生物介导的先天免疫维持肠道微环境稳态。研究发现，微生物发酵产生的丁酸盐可抑制促炎因子如白细胞介素(IL)(IL-6、IL-8、IL-18)、干扰素-γ(IFN-γ)基因表达和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的产生，能显著抑制与NF-κB活性相关的MAPK的磷酸化，促进抗炎细胞因子IL-10的基因表达，提高分泌型免疫球蛋白 A(sIgA)浓度;此外，在小鼠结肠炎模型中，丁酸衍生物能抑制组蛋白去乙酰化酶-9.恢复组蛋白 H3乙酰化，通过上调 PPAR-γ的表达发挥抗炎作用。且微生物源 SCFAs 通过FFAR3促进 CD4+T细胞和ILCs产生IL-22.并抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)表达，通过促进芳香烃受体(AhR)和缺氧诱导因子1α(HIFlα)的表达来促进IL-22的生成，SCFAs通过组蛋白修饰增加了HIF1α与IL-22启动子的结合，保护肠道免受炎症损伤，增强机体化学屏障和免疫屏障。综上，SCFAs可通过促进其相关的促炎/抗炎细胞因子的分泌，调控GPR/TLR介导的NF-κB/MAPK/PPAR级联反应，从而在炎症过程中调节免疫应答，并能够提供脂肪生物合成和细胞膜生产过程中的乙酰辅酶A，维持黏膜的完整性。

　　2.3 调控骨骼肌代谢

　　肠道微生物利用碳水化合物发酵产生SCFAS，经胃肠道吸收转运调节宿主骨骼肌代谢反应。SCFAs通过增加AMPK和PGC1α的磷酸化来影响管骼肌葡葡糖和脂质代谢。有证据表明，缺乏肠道微生物群的小鼠会表现出骨骼肌质量、力量和线粒体功能下降，但在GPR41和GPR43存在下SCFAs具有修复肠道微生物缺陷小鼠骨骼肌缺损的特性。SCFAs能够提高骨骼肌组织中的AMP浓度和AMP/ATP比值，并与GPR41或GPR43结合或活化PPAR-δ，激活 AMPK，诱导肌管和骨骼肌中AMPK的磷酸化促进骨骼肌PGC1α的磷酸化，增加脂肪酸摄取和氧化，增加葡萄糖摄取和糖生成，抑制脂肪生成和糖酵解。此外，SCFAs具有抑制炎症反应，防止或减轻炎症反应对骨骼肌的负面影响，并增加血流量，促进骨骼肌组织输送营养物质转运，增加骨骼肌质量，促进增加胰岛素受体底物1(IRS1)表达和蛋白激酶B(PKB)磷酸化，从而保持骨骼肌中的胰岛素敏感性，其中AMPK、PPAR-δ和PGC1α的激活以及HDACs的抑制可能是SCFAs诱导骨骼肌发生这些变化的关键机制。

　　3 SCFAs在动物生产中的应用

　　3.1 家禽

　　肉鸡养殖的生产效益与肉鸡生长性能、屠宰性能和肉品质直接相关，无抗养殖中维持肉鸡的生产性能日益受到关注。肉鸡日粮中添加甲酸或二甲酸钾(5g/kg)均能显著提高肉仔鸡的体增重和屠宰率，降低饲料系数，改善绒毛高度。秦昆鹏等研究发现，白羽肉鸡饲粮中添加乙酸钠能够改善肉色和系水力，但过量会导致血脂上升、肝脏受损。丁酸盐被认为是肉鸡生产性能和肠道上皮生长的刺激物以及胃肠道微生物组成和活性的调节剂。研究发现，丁酸能显著改善肉鸡的增重、胴体性状和肠道组织形态;且丁酸钠能促进肠上皮细胞的增殖，维持肠黏膜形态，促进肠道发育，改善肉鸡的生长性能。同时，日粮中添加500mg/kg包膜丁酸钠能改善青脚麻种鸡的产蛋率和种蛋合格率，降低死淘率。添加丁酸钠的试验多以500～1000mg/kg添加量为最佳。

　　3.2 猪

　　SCFAs能够改善断奶仔猪胃肠道功能，提高育肥猪生长性能和胴体品质，改善母猪繁殖与泌乳性能。日粮中添加丁酸钠能提高断奶仔猪的ADG和饲料转化率，降低血清丙二醛含量，通过调节肠道通透性和肠道菌群结构，降低断奶仔猪腹泻率;提高免疫器官指数、血清免疫球蛋白、补体含量及促进肠黏膜sIgA分泌，进而改善断奶仔猪的免疫功能:降低有害菌Escherichia-Shigella的相对丰度，并提高有益菌Prevotella-2的相对丰度，增强肠道屏障功能;调控胃肠激素及下丘脑食欲肽的表达，刺激食欲，缓解呕吐毒素引起的生长性能下降;同时提高了生长育肥猪的ADG和平均日采食量，改善胴体性状和肠道健康。丁酸钠也能够改善母猪的生产性能(初生窝重、初生均重、断奶均重)和机体抗氧化能力，并改善仔猪的ADG，且适宜的添加量为500mg/kg。以上研究表明，日粮中添加SCFAs或其盐类可能通过提高机体免疫和抗氧化能力，改善肠道微生态平衡来提高营养物质的消化率，提高动物生长性能。

　　3.3 反刍动物

　　SCFAs不仅能为胃肠上皮细胞提供能量，还能缓解组织炎症反应，促进胃肠道发育、调控胃肠道微生物群，增强肠道屏障，减少幼龄反刍动物腹泻，提高其生长性能。在饲粮中补充丁酸能增加荷斯坦犊牛采食量和ADG，且在酸化奶中加入丁酸具有降低腹泻率和断奶应激、改善胃肠道组织形态、提高ADG的作用。研究发现，饲粮中添加丁酸钠可降低泌乳山羊子宫内促炎细胞因子IL-1β和IL-6浓度和基因表达以及炎症信号分子 Tol1 样受体 4、NF-κB表达，缓解泌乳山羊子宫炎症反应。同时，SCFAs 可以调控瘤胃上皮细胞的生成，并促进动物生长，灌注丁酸钠能促进新生双胎羔羊瘤胃乳头生长，促进瘤胃上皮挥发性脂肪酸摄取代谢相关基因的表达。同时，饲喂丁酸和丙酸盐能够提高围产期奶牛的生产性能，保障奶牛的健康。

　　4 小结

　　SCFAs 具有提供能量、促进胃肠道发育、增强免疫调节功能，缓解组织炎症反应、调控胃肠道微生物群、增强肠道屏障功能和改善生产性能等多种重要的生物学功能。然而，饲料类型、动物品种、性别以及不同生长生理阶段等均能够影响肠道微生物代谢产生SCFAs，且不同SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)对机体的生理作用不同，并且彼此间存在互作。因此，利用微生物组学深入研究胃肠道SCFAs的产生及混合配伍对畜禽的影响将会是一个新的研究热点。

　　作者：王海波，占今舜等发表于2023年3月31日《中国畜牧杂志》